Brugada syndroom
De ziekte
Het Brugada syndroom (BS) is een ziekte met karakteristieke ECG- afwijkingen in combinatie met een verhoogd risico op plotselinge hartdood. De eerste acht patiënten werden in 1992 beschreven door de broers Pedro en Joseph Brugada.1
De ECG-afwijkingen betreffen rechts precordiale ST-segment-elevatie en (discrete) geleidingsstoornissen in alle hartcompartimenten. Het typische klinische beeld is het familiair voorkomen van nachtelijke plotselinge dood van mannen rond de 40 jaar.2,3 Koorts, is een uitlokkende factor. In Zuidoost Azië en Japan is dit ziektebeeld bekend onder verschillende namen, hetgeen het endemische karakter aldaar onderstreept.4
Het gen (de genen)
Tot op heden is er één causaal betrokken gen beschreven. Dat is het gen dat codeert voor het cardiale snelle natriumkanaal gelegen op de korte arm van chromosoom 3 (SCN5A, 3p21-23).5
Bij maximaal 30% van de Brugada patiënten worden natriumkanaal mutaties aangetroffen.3
In de buurt van dit gen moet een tweede gen liggen, dat koppelt met een grote Amerikaanse familie maar tot op heden nog niet is geïdentificeerd.6
De overerfmodus is autosomaal dominant en berust op aanwezigheid van een mutatie in één van bovengenoemde genen op één allel.
Het eiwit
SCN5A codeert voor een eiwit, dat het in de celmembraan het snelle natrium- kanaal vormt (voor de functie van ionkanalen (zie ook het lange QT syndroom). Mutaties die leiden tot een Brugada syndroom, geven aanleiding tot ‘loss of function’, in tegenstelling tot ‘gain of function’ mutaties, die tot een lang QT syndroom (type 3) leiden.7
Loss of function betekent dat het natriumkanaal minder functioneert (zie hierna).
De cel
Ook bij het Brugada syndroom kan het fout geproduceerde natriumkanaal stranden in de cel, waardoor er minder functionerende kanalen zullen zijn. Als alternatief geldt een eiwit, dat wel in de celmembraan wordt ingebouwd, maar minder functioneert doordat de eigenschappen veranderd zijn.7
Het gevolg van een mindere natriumstroom is een lagere geleidingssnelheid van de cardiale actiepotentiaal (c.q. geleidingsstoornissen in alle cardiale compartimenten).
De rechts precordiale ST-elevatie wordt verklaard door het ontstaan van inhomogeniteit in actiepotentiaal vorm en duur tussen epicardiale en endocardiale actiepotentialen. In de normale situatie kenmerkt de epicardiale actiepotentiaal zich door een ‘spike en dome’ morfologie, d.w.z. een snelle ‘spike’ wordt gevolgd door een tijdelijke repolarisatie (fase 1) door activiteit van een tijdelijke uitwaartse stroom, de transient outward current ITO. Als de calciumstroom op gang komt, ontstaat ‘de dome’, de actiepotentiaal plateaufase. Deze calciumstroom komt alleen op gang, als de membraanpotentiaal tijdens de fase 1 repolarisatie niet onder de –30 mV komt.
Dat gebeurt wel als de natriumstroom kleiner is, waardoor de transient outward current als het ware relatief in grootte toeneemt en de balans van in- en uitwaartse stroom in het voordeel van de laatste doet uitslaan. Omdat de transient outward current vooral in de rechter ventrikel epicardiale cellen tot expressie komt, heeft deze gang van zaken vooral gevolgen in de rechts epicardiale laag. Daar ontstaat dan inhomogeniteit met korte actiepotentialen epicardiaal en normale actiepotentialen endocardiaal, waardoor er tijdens fasen 2 en 3 van de actiepotentiaal van endocard naar epicard stroom loopt, die door de buiten op het lichaam geplaatste elektroden (afleidingen V1 en V2) opgepikt wordt als ST-segment elevatie. Een alternatieve theorie voor de ECG-karakteristieken is een toenemende (forse) lokale geleidingsvertraging in de rechter kamer outflow track.
Bepaalde natriumkanaal mutaties kunnen leiden tot verminderde functie gedurende fase 0 (‘loss of function’) en vermeerderde functie tijdens de repolarisatiefase (‘gain of function’). Het klinisch beeld is dan de combinatie van een Brugada syndroom en een lang QT syndroom. De ‘voorbeeld’ familie hiervan is vanuit Nederland beschreven.8 Naarmate het verlies van natriumkanaal functie groter is, zijn de geassocieerde geleidingstoornissen groter. Overigens geldt ook voor het Brugada syndroom sec, dat geleidingsstoornissen meer uitgesproken zijn, als zij veroorzaakt worden door een natriumkanaal mutatie.9
De populatie
De prevalentie van het BS is geschat op 1:1.000 in Zuidoost Azië en Japan, en veel lager in Westerse bevolkingsgroepen. Het ziektebeeld wordt wel wereldwijd beschreven. Inmiddels neemt ook het aantal case reports toe, waarin een medicament de ST-segment veranderingen veroorzaakt (zie lijst te vermijden medicatie). Voorbeelden zijn cocaïne, tricyclische antidepressiva en klasse 1 antiaritmica.
De laatste groep medicamenten wordt ook gebruikt om het ECG-patroon te ontmaskeren bij patiënten bij wie er verdenking bestaat (b.v. na reanimatie of syncope) of familieleden van Brugada patiënten (zie hierna).
Diagnostiek
Bij het Brugada syndroom levert DNA-diagnostiek een bijdrage bij het vinden van een mutatie in SCN5A in maximaal 30% van de patiënten.3 Als er ook sprake is van geleidingsstoornissen, is de kans hierop waarschijnlijk groter.9
Ons inziens moet gericht cardiologisch onderzoek naar BS plaatsvinden bij gereanimeerde patiënten zonder duidelijk substraat, in families met plotselinge hartdood op jonge leeftijd (al dan niet typisch, zie boven) en bij patiënten met collaps zonder duidelijke verklaring (zeker in combinatie met een familieanamnese van plotselinge hartdood). Een gewoon elektrocardiogram geeft vaak al voldoende aanwijzingen, soms moeten de precordiale afleidingen één intercostaal ruimte hoger gepoold worden. In een recente consensusbijeenkomst zijn drie typen ECG afwijkingen beschreven, waarbij alleen het eerste type (type 1, coved type) als diagnostisch beschouwd wordt.3 Een type 2 (het saddle back type) geldt wel als verdacht in bovengenoemde patiënten. Een voorbeeld van een ‘klassiek-Brugada’ ECG, vindt u via deze ECG-link.
Een farmacologische test met flecainide of ajmaline kan dan uitkomst bieden.
Het aanbevolen protocol hiervoor is te vinden via deze protocol-link.
Tot voor kort leek een ICD de enige betrouwbare behandeling in dit ziektebeeld. Recent zijn er aanwijzingen, dat misschien ook quinidine effectief is.10 Voor gereanimeerde en symptomatische patiënten is vooralsnog ICD therapie geïndiceerd. Het beleid bij asymptomatische patiënten staat ter discussie. In series van Brugada et al. blijkt induceerbaarheid tijdens een elektrofysiologisch onderzoek voorspellend te zijn voor toekomstige gebeurtenissen (adequate shocks of plotselinge dood).11,12 Priori et al, en ook wijzelf publiceren tegenstrijdige resultaten met een veel lager risico voor asymptomatische patiënten en geen voorspellende rol van het elektrofysiologisch onderzoek.13,14 Op dit moment is nog niet duidelijk hoe deze verschillen verklaard moeten worden.
Literatuur
- Brugada P, Brugada J: Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome: a multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992;20:1391-1396.
- Alings M, Wilde A: "Brugada" syndrome: clinical data and suggested pathophysiological mechanism [see comments]. Circulation 1999;99:666-673.
- Wilde AA, Antzelevitch C, Borggrefe M, et al: Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome. Eur Heart J 2002;23:1648-1654
- Vatta M, Dumaine R, Varghese G, et al: Genetic and biophysical basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome. Hum Mol Genet 2002;11:337-345.
- Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, et al: Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation. Nature 1998;392:293-296.
- Weiss R, Barmada MM, Nguyen T, et al: Clinical and molecular heterogeneity in the Brugada syndrome. A novel gene locus on chromosome 3. Circulation 2002;105:707-713
- Tan HL, Bezzina CR, Smits JP, et al: Genetic control of sodium channel function. Cardiovasc Res 2003;57:961-973
- Bezzina CR, Veldkamp MW, van den Berg MP, Postma AV, Rook MB, Viersma JW, van Langen IM, Tan-Sindhunata MB, Bink-Boelkens MThE, Van der Hout AH, Mannens MMAM, Wilde AAM. A single sodium channel mutation causing both long QT- and Brugada syndrome. Circ Res1999;85:1206-1213 1999.
- Smits JPP, Eckardt L, Probst V, Bezzina CR, Schott JJ, Remme CA, Haverkamp W, Breithardt G, Escande D, schulze-Bahr E, le Marec H, Wilde AAM. Genotype-phenotype relationship in Brugada syndrome; Electrocardiographic features differentiate SCN5A-related patients from non SCN5A related patients. J Am Coll Cardiol 40, 350-356, 2002.
- Belhassen B, Glick A, Viskin S. Efficacy of Quinidine in high risk patients with Brugada Syndrome. Circulation 2004;110:1731-1737.
- Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C, et al. Long-term follow-up of individuals with the electrocardiographic pattern of right bundle-branch block and ST-segment elevation in precordial leads V(1) to V(3). Circulation 2002;105:73-78
- Brugada P, Brugada R, Mont L, Rivero M, Geelen P, Brugada J. Natural history of Brugada syndrome: the prognostic value of programmed electrical stimulation of the heart. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:455-457
- Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation 2002;105:1342-1347
- Eckardt L, Probst V, Smits JPP, Schulze-Bahr E, Wolpert C, Schimpf R, Wichter T, Boisseau P, Breithardt G, Borggrefe M, leMarec H, Bocker D, Wilde AAM. Long-term prognosis of individuals with right precordial ST-elevation. Brugada syndrome. Circulation 2005;111: 257-263