CPVT
De ziekte
Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een ziekte die, zoals de naam aangeeft, gekarakteriseerd wordt door ventriculaire ritmestoornissen uitgelokt door catecholaminen. Het ziektebeeld werd voor het eerst bij kinderen beschreven door de groep van Philippe Coumel in Parijs.
1In 1995 werd door dezelfde groep een tweede grotere groep beschreven, eveneens kinderen.
2Kenmerkend voor het ziektebeeld zijn ventriculaire ritmestoornissen, die alleen maar ontstaan onder condities waarbij catecholaminen vrijkomen zoals emotie, stress en/of fysieke inspanning. Het ECG in rust is helemaal normaal. De eerste symptomen kunnen ook in de (vroege) volwassenheid ontstaan.
Het gen (de genen)Tot op heden zijn er twee causaal betrokken genen beschreven. Het betreft de genen die codern voor de humane cardiale ryanodine receptor (hRyR2) en voor het eiwit calsequestrine (CASQ2).
3-6Beide genen spelen een rol in de calciumhuishouding van hartcellen. De erfmodus is autosomaal dominant voor hRyR2 en zeker voor het grootste deel (en misschien zelfs helemaal) autosomaal recessief voor het CASQ2 gen. In het laatste geval betreft het vaak homozygotie voor dezelfde mutatie, maar compound heterozygotie voor twee mutaties op de twee verschillende allelen is beschreven.
7Het eiwithRyR2 codeert voor een eiwit, dat in de membraan van het sarcoplasmatisch reticulum (SR) de ryanodine receptor vormt. Het CASQ2 gen codeert voor calsequestrine dat in het SR het belangrijkste calcium bindende eiwit is.
De celIn hartcellen is het SR de opslagplaats van calciumionen, die van essentieel belang zijn voor de contractie van hartcellen.
8De vrijzetting van calcium uit het SR wordt getriggerd door instroom van een relatief kleine hoeveelheid calciumionen door het L-type calciumkanaal in de hartcellen. Als dit gebeurd is, komt een grote hoeveelheid calcium vanuit het SR tijdelijk de cel in, zodat contractie mogelijk wordt. Dit calcium wordt tijdens de diastole weer teruggepompt naar het SR. Catecholaminen spelen een belangrijk modulerende rol en fosforyleren de ryanodine receptor waardoor er nog meer calcium wordt doorgelaten.
8Mutaties in het hRyR2 gen leiden tot een afwijkende functie van de ryanodine receptor in die zin, dat er tijdens diastole calcium lekt uit het SR, waardoor er in het cytoplasma continu een iets verhoogde calciumcontractie is.
9Mutaties in het CASQ2 maken, dat het eiwit niet meer optimaal calcium bindt in het SR, waardoor er meer kan worden vrijgelaten.
10Centraal in de pathofysiologie van CPVT staat dus een verstoorde calciumhuishouding van hartcellen.
7In het cytoplasma is een licht verhoogde calciumconcentratie die, zolang hartcellen in rust zijn, niet tot problemen leidt. Bij inspanning echter (of vergelijkbaar bij emotie e.d.) neemt de calciumconcentratie in de cel snel toe en bereikt een waarde waarbij de calcium uitscheidende mechanismen, waaronder de natrium/calcium uitwisselaar, actief worden. Deze natrium/calcium uitwisselaar verwisselt drie natriumionen (1+ geladen) tegen één calcium ion (2+ geladen). Netto is er dus sprake van een inwaartse stroom, die tot (late) nadepolarisaties kan leiden. Als nadepolarisaties de drempelwaarde bereiken, ontstaan volwaardige ontladingen van individuele of groepjes hartcellen en ontstaat dus een extrasystole. Bij toenemende inspanning neemt het aantal extrasystolen toe en ontstaan polymorfe ventriculaire (en supraventriculaire) tachycardieën die kunnen ontaarden in kamerfibrilleren met potentieel dodelijk afloop. Pathofysiologisch is een vergelijking getrokken met digitalisintoxicatie waarbij hetzelfde aritmogene mechanisme een rol speelt.
4De populatieDe prevalentie van CPVT is volstrekt onduidelijk. Het ziektebeeld wordt wel wereldwijd beschreven. Jongens en meisjes lijken evenredig aangedaan. Recent werd aangetoond, dat moleculaire screening van plotseling overleden jonge mensen (tussen 1 en 43 jaar) met normale pathologie (inclusief een structureel normaal hart) bij één op de zeven slachtoffers een potentieel causale mutatie in de hRyR2 aan het licht bracht.
11
Hierbij werden alleen de 18 exonen gescreend waarin tot op heden mutaties zijn beschreven.
Door de erfmodus van het CASQ2 gen wordt deze variant vooral teruggevonden in gesloten bevolkingsgroepen zoals de bedoeïenen in het Midden-Oosten.
Het aantal beschreven families is zeer klein.
DiagnostiekVoor de diagnose CPVT is een inspanningonderzoek obligaat. Een dergelijk onderzoek moet ook gebeuren als er sprake is van inspannings/emotiegebonden wegrakingen. Typisch is er sprake van een bepaalde (frequentie) drempelwaarde, waarboven de ritmestoornissen ontstaan. Bij een individuele patiënt is deze telkens hetzelfde. Ook een Holter onderzoek kan aan de diagnose bijdragen waarbij dan vooral gelet moet worden of de momenten, waarop eventueel ectopie optreedt, overeenkomen met de momenten, waarop de hartfrequentie het hoogst is. Nogmaals zij benadrukt dat het uitgangs-ECG geheel normaal is. Een mutatie in de ryanodine receptor lijkt mogelijk geassocieerd te zijn met een relatief traag sinusritme.
12
Als er sprake is van een familielid die plotseling overleden is onder genoemde omstandigheden, dan dienen familieleden cardiologisch onderzocht te worden, o.a. middels een inspanningonderzoek en/of Holter.
In typische patiënten/families levert moleculair genetisch onderzoek veel op (tot 80%). Een moleculair genetische diagnose is van groot belang, omdat de ziekte niet 100% penetrant is, terwijl aangedane personen met een normaal inspannings-ECG wel degelijk een risico op plotselinge hartdood met zich meedragen.
In families met een bekende mutaties is het aanbieden van cascade screening daarom opportuun. Kinderen worden getest van een leeftijd van ongeveer vijf jaar.
De behandeling van keuze is een ß-blokker, die tot de maximale verdraagbare dosering moet worden opgehoogd en in de regel effectief is. Slechts een enkele maal is plaatsing van een inwendige defibrillator nodig, waarbij de ß-blokker moet worden doorgedoseerd.
- Coumel P, Fidelle J, Lucet V, Attuel P, Bouvrain Y. Catecholamine-induced severe ventricular arrhythmias with Adams-Stokes syndrome in children: report of four cases. Br Heart J 1978;40 (Suppl):28-37.
- Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, Grau F, Dongoc D, Coumel P. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children. A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation 1995;91:1512-1519
- Laitinen PJ, Brown KM, Piippo K, et al. Mutations of the cardiac ryanodine receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2001;103:485-90.
- Priori SG, Napolitano C, Tiso N, Memmi M, Vignati G, Bloise R, et al. Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2001;103:169-200
- Lahat H, Eldar M, Levy-Nissenbaum E, et al. Autosomal recessive catecholamine- or exercise-induced polymorphic ventricular tachycardia: clinical features and assignment of the disease gene to chromosome 1p13-21. Circulation 2001;103:2822-2827.
- Lahat H, Pras E, Olender T, Avidan N, Ben-Asher E, Man O, et al. A missense mutation in a highly conserved region of CASQ2 is associated with autosomal recessive catecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia in Bedouin families from Israel. Am J Hum Genet 2001;69:1378-1384
- Postma AV, Denjoy I, Hoorntje TM, Lupoglazoff JM, Da Costa A, Mannens MMAM, et al. Absence of calsequestrin 2 causes severe forms of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Res 2002;91: e21-e26
- Marks AR. Ryanodine receptors/calcium release channels in heart failure and sudden cardiac death. J Mol Cell Cardiol 2001;33:615-624
- Wehrens XHT, Lehnart SE, Huang F, Vest JA, Reiken SR, Mohler PJ, et al. FKBP12.6 deficiency and defective calcium release channel (Ryanodine receptor) function linked to exercise-induced sudden cardiac death. Cell 2003;113:829-840
- Viachenko-Karpinski S, Terentyev D, Györke I, Terentyeva R, Volpe P, Priori SG, et al. Abnormal calcium signaling and sudden cardiac death associated with mutation al Calsequestrin. Circ Res 2004;94:471-477.
- Tester DJ, Spoon DB, Valdivia HH, et al. Targeted mutational analysis of the RyR2-encoded cardiac ryanodine receptor in sudden unexplained death: a molecular autopsy of 49 medical examiner/coroner’s cases. Mayo Clinic Procs 2004;79:1380-1384.
- Postma AV, Denjoy I, Kamblock J, Alders M, Lupoglazoff JM, Vaksmann G, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: RyR2 mutations, bradycardia, and follow-up of the patients. J Med Genet 2005: accepted for publication.
- Priori SG, Napolitano C. Memmi M, Colombi B, Drago F, Gasparini M, et al. Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2002;106:69-74.