Cardiogenetica AMC, Amsterdam

Verwijzers/professionals

Cardiogenetica AMC, Amsterdam

HCM

De ziekte
Hypertrofische (obstructieve) cardiomyopathie is een ziekte van de hartspier, die zich meestal uit door asymmetrische hypertrofie van het linker ventrikel myocard (in het bijzonder het interventriculaire septum); dit bij afwezigheid van een andere cardiale of systemische ziekte die linker ventrikel hypertrofie kan veroorzaken.
De symptomatologie van HCM patiŽnten is uitgebreid en varieert van aspecifieke pijnklachten op de borst tot plotselinge hartdood op jonge leeftijd.1 Dyspnoe is de belangrijkste klacht binnen deze patiŽntengroep. Deze is in de regel het gevolg van een (dynamische) linker kamer uitstroombaan obstructie door een asymmetrische verdikking van het interventriculaire septum, dat zich verder verdikt tijdens de systole. In hetzelfde deel van de hartcyclus en in aanwezigheid van een belangrijke drukgradiŽnt over de linker kamer uitstroombaan wordt het voorste klepblad van de mitralisklep meegezogen met de bloedstroom (echografisch beschreven als een systolische voorwaartse beweging van dit mitralisklep blad of in de Angelsaksische literatuur systolic anterior motion, SAM, geheten). Hierdoor ontstaat er niet zelden een belangrijke mitralisklep insufficiŽntie. Vermindering van de uitstroomobstructie vermindert in de regel ook de mitralisklep lekkage.
Een klinisch belangrijk risico is de kans op plotselinge hartdood. Klinisch prognostisch ongunstige factoren zijn in het verleden geÔdentificeerd in de vorm van een familie- anamnese met plotselinge dood, (klachten van) syncope, kamertachycardieŽn op 24-uursregistraties, een onvoldoende oplopen van de bloeddruk tijdens inspanning en een erg dik septum (> 30 mm).1,2 Naarmate er meer van deze risicofactoren aanwezig zijn, loopt het risico op plotselinge hartdood op tot vele tientallen procenten in enkele jaren. 3 Ook is er een aantal ongunstige elektrofysiologische parameters, die alleen door middel van invasief onderzoek bepaald kunnen worden. 2
De belaste familieanamnese ten aanzien van plotselinge hartdood wordt maar gedeeltelijk teruggevonden in een genotype-fenotype relatie. Inderdaad lijken er zogeheten Ďmaligneí mutaties in het myosine zware keten eiwit te bestaan, en meer zeker, troponine-T-mutaties gaan bijna zonder uitzondering gepaard met een grote kans op plotselinge hartdood. Omdat deze laatste vorm(en) vaak samengaat/n met een lichte of zelfs subklinische uitingsvorm (met betrekking tot de mate van hypertrofie), lijkt bepaling van het genotype vooral in deze families van klinisch belang.

Het gen (de genen)
HCM is een autosomaal dominant genetisch sterk heterogeen ziektebeeld. Tot nu toe is een elftal causaal betrokken genen bekend, waarbij vele mutaties per gen mogelijk zijn. 1

Het eiwit (de eiwitten)
Bijna al deze genen coderen voor eiwitten die deel uitmaken van het contractiele systeem (een verzameling eiwitten die samen ďhet sarcomeer complexĒ vormen). Het sarcomeer complex is verantwoordelijk voor de contractie van hartcellen. Hierbij wordt een interactie met het intracellulaire calcium aangegaan en wordt energie verbruikt.

De cel
Het normale gen maakt een eiwit met een bepaalde samenstelling en functie binnen het sarcomeer complex. Het gemuteerde gen, van de aangedane patiŽnt, maakt hetzelfde eiwit, maar nu met een afwijkende samenstelling en daardoor een afwijkende functie. Bovendien beÔnvloedt dit afwijkende eiwit vaak de functie van de normale eiwitten ook nog eens negatief (ĎdominantĖnegatief effectí). Afhankelijk van de mate van dit dominant-negatieve effect wordt de functie van de sarcomeer beÔnvloed. In andere gevallen is sprake van haplo-insufficiŽntie (het eiwit van 1 allel wordt niet ingebouwd). 4,5
Meer recent wordt gespeculeerd, dat een groot aantal mutaties het metabolisme van de hartcellen verstoort, waaraan mogelijk hypertrofie secundair is. 6

De populatie
De prevalentie van HCM wordt geschat op 1:500 personen. 1 Bijna altijd berust een asymmetrisch septum hypertrofie op de erfelijke vorm. In de differentiaal diagnose van concentrische hypertrofie zit natuurlijk een onvoldoende behandelde hypertensie en een aortaklep stenose of andere outflow belemmering. Differentiaal diagnostisch zijn ook nog van belang enkele glycogeen stapelingsziektes, zoals de ziekte van Fabry. 7

Diagnostiek
DNA-diagnostiek naar HCM wordt met redelijk succes verricht. In Nederland is een aantal founder mutaties bekend, zodat er veel patiŽnten zijn met hetzelfde genetische substraat. De meest voorkomende mutatie is de 2373insG mutatie in het MYBPC3 gen. 8 Bij tenminste een op de vier Nederlanders met HCM is dit de ziekte veroorzakende mutatie. Twee andere mutaties in dit zelfde gen zijn nog eens verantwoordelijk voor 10% en de andere voor nog 5%, in totaal ongeveer 40%. Andere genen zijn (ook in Nederland) zeldzamer. In totaal wordt bij ongeveer 60-70% van de patiŽnten een mutatie gevonden.
Vanzelfsprekend kan ook de diagnose middels cardiologisch onderzoek gesteld worden. Het echo-onderzoek is hierin het belangrijkste; in toenemende mate lijkt de MRI een belangrijke rol te gaan spelen (Moon et al, 2003). 9 Omdat er vanwege de autosomaal dominante overervingsmodus voor eerstegraads verwanten een 50% a-priorikans op dragerschap van de mutatie bestaat, is voorgesteld om de klinische criteria voor een eventuele diagnose bij familieleden van aangedane personen aan te passen: zo moet een geringe mate van hypertrofie, of bijvoorbeeld een afwijkend ECG, al als verdacht beschouwd worden. 10
Omdat het een progressief ziektebeeld betreft, moeten HCM patiŽnten jaarlijks gecontroleerd worden, waarbij de onderzoeken die bijdragen aan het risicoprofiel (echo, Holter en inspanning met bloeddrukmeting; zie boven) in ieder geval onderdeel behoren uit te maken van de screening. Voor patiŽnten die geÔdentificeerd zijn als drager van een aberrant gen wordt, zolang er geen aantoonbaar HCM fenotype is, ongeveer tweejaarlijkse controle geadviseerd (met uitlopers naar 5 jaar, o.a. afhankelijk van de leeftijd).


Literatuur

  1. Elliott P, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2004;363:1881-1891.
  2. McKenna WJ, Behr ER. Hypertrophic cardiomyopathy: management, risk stratification, and prevention of sudden death. Heart 2002;87:169-76.
  3. Elliott PM, Poloniecki J, Dickie S, Sharma S, Monserrat L, Varnava A, Mahon NG, McKenna WJ. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: identification of high risk patients. J Am Coll Cardiol 2000;36:2212-2218.
  4. Bonne G, Carrier L, Richard P, Hainque B, Schwartz K. Familial hypertrophic cardiomyopathy: from mutations to functional defects. Circ Res 1998;83:580-93.
  5. Seidman JG, Seidman C.The genetic basis for cardiomyopathy: from mutation identification to mechanistic paradigms. Cell 2001;104:447-67.
  6. Watkins H, Genetic clues to disease pathways in hypertrophic and dilated cardiomyopathies. Circulation 2003, 107: 1344-1346.
  7. Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, Tei C, Lee P, McKenna WJ, Elliott PM. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002;105:1407-1411.
  8. Alders M, Jongbloed R, Deelen W, van den Wijngaard A, Doevendans P, ten Cate F, Regitz-Zagrosek V, Vosberg HP, van Langen I, Wilde A, Dooijes D, Mannens M. The 2373insG mutation in the MYBPC3 gene is a founder mutation, which accounts for nearly one-fourth of the HCM cases in the Netherlands. Eur Heart J 2003;24:1848-1853.
  9. Moon JCC, McKenna WJ, McCrohon JA, Elliott PM, Smith GC, Pennell DJ. Toward clinical risk assessment in hypertrophic cardiomyopathy with gadolinium cardiovascular magnetic resonance. J Am Coll Cardiol 2003;41:1561-1567.
  10. McKenna WJ, Spirito P, Desnos M, Dubourg O, Komajda M. Experience from clinical genetics in hypertrophic cardiomyopathy: proposal for new diagnostic criteria in adult members of affected families. Heart 1997;77:130-132.

 
cardiogenetica@amc.nl | Laatste update: 11-10-2014