• FAQ
• CONTACT
• ROUTE
• LINKS

Professionals

• HOME
• INTRODUCTION
• NEWS
• DISEASES
  • ARVD
  • BRUGADA SYNDROME
  • CPVT
  • DCM
  • HCM
  • LQTS
• HERITABILITY
  • HERITABILITY IN GENERAL
  • AUTOSOMAL DOMINANT
  • AUTOSOMAL RECESSIVE
  • MULTIFACTORIAL
• DNA-DIAGNOSTICS
  • OVERVIEW
  • DNA-FORM

LQTS

De ziekte

Het lange QT-interval syndroom (LQTS) is een ziekte die, zoals de naam aangeeft, zich uit door verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram (ECG). Deze verlenging is een uiting van een gestoorde, vertraagde, repolarisatie van hartcellen. Omdat de repolarisatie in de regel ook minder homogeen verloopt, bestaat er een substraat waaruit makkelijk (levensbedreigende) ritmestoornissen kunnen ontstaan. De symptomatologie van LQTS patiënten is gerelateerd aan deze ritmestoornissen en varieert van absences en/of recidiverende syncopes tot onverwacht plotseling overlijden. Niet zelden treden de symptomen op in aansluiting aan specifieke uitlokkende momenten, zoals inspanning, zwemmen/duiken, stress/emotie, schrik, plotselinge geluiden, alleen of in combinatie (zwemexamen b.v.). Van symptomatische patiënten is de 10-jaars mortaliteit, onbehandeld, 50%. ß-Blokkers vormen, al vele jaren succesvol, de hoeksteen van de behandeling.
Zoals hierna zal blijken, is het LQTS een genetisch heterogeen ziektebeeld. Met enige voorzichtigheid kan gesteld worden, dat de verschillende vormen, inmiddels LQTS1 tot LQTS8 genoemd, klinisch te onderscheiden zijn. Hierin is van belang de (familie-) anamnese, waarbij zowel het uitlokkend moment voor de symptomen,^1-4 het ECG,^5,6 en de leeftijd waarop de symptomen voor het eerst optreden,⁷ gen-specifieke kenmerken vertonen.⁸

Het gen (de genen)

Tenminste acht genen kunnen LQTS veroorzaken. De genen zijn gelegen op de korte arm van chromosoom 11 (LQTS1: het KCNQ1 gen; 11p15.5 ), op de lange arm van chromosoom 7 (LQTS2: HERG; 7q35-36), op chromosoom 3 (LQTS3: SCN5A, 3p21-23), op chromosoom 4 (LQTS4: 4q25-q27; Ankyrine-B), op chromosoom 21 (LQTS5&6: KCNE1 en KCNE2, 21q22.1-22.2), op chromosoom 17q (LQTS7 of het Andersen syndroom; KCNJ2) en op chromosoom 12p (Timothy syndroom of LQTS8). De overerfmodus is in de regel autosomaal dominant (Romano - Ward syndroom, Andersen syndroom) en berust dus op aanwezigheid van een mutatie in één van bovengenoemde genen op één allel. Een zeldzamer vorm, gepaard gaand met congenitale doofheid, erft autosomaal recessief over (Jervell en Lange-Nielsen syndroom) en berust op homozygote mutaties in KCNQ1 of KCNE1.⁹ Varianten op dit klassieke indelingspatroon zijn inmiddels beschreven.

Het eiwit (de eiwitten)

Zeven van de acht door bovengenoemde genen gecodeerde eiwitten functioneren als (delen van) ionkanalen. Ionkanalen zijn structuren in de celmembraan, die door van vorm te veranderen 'gaten' in o.a. de hartcelmembraan vormen waardoor ion transport mogelijk wordt. Ionkanalen zijn selectief doorgankelijk voor bepaalde ionen (b.v. natrium of kalium) en hun activiteit wordt gereguleerd door onder andere de membraanspanning of door binding van een agonist aan een nabijgelegen receptor (respectievelijk spannings- of receptorgestuurde kanalen). Meerdere genproducten vormen één functionerend kanaal; voor kaliumkanalen geldt dat zij zijn opgebouwd uit vier dezelfde eiwitten, alle gecodeerd door b.v. KCNQ1 of HERG en één of meer andere eiwitten, zogenaamde regulerende eenheden, gecodeerd door b.v. KCNE1 of 2. Natriumkanalen worden als één product gecodeerd door het natriumkanaalgen SCN5A. Voor het LQTS zijn óf afwijkende kaliumkanalen óf afwijkende natriumkanalen verantwoordelijk. Voor het LQTS4 is het eiwit Ankyrine-B verantwoordelijk. Dit eiwit functioneert als een soort chaperonne eiwit in de cel en ‘begeleidt’ het transport van verschillende ionkanaal eiwitten naar de juiste plaats in de celmembraan.

De cel

De producten van de gemuteerde genen stranden in de cel, waardoor er minder functionerende kanalen zullen zijn, of worden wel ingebouwd in het ionkanaal en ontregelen de functie. In geval van de kaliumkanalen zal er in beide situaties per tijdseenheid minder kaliumtransport mogelijk zijn ("loss of function"). Mutaties in het natriumkanaal gen leiden in de meeste gevallen tot een minder goed sluiten van het kanaal, waardoor er tijdens de gehele duur van de actiepotentiaal natrium de cel in stroomt ("gain of function"). Deze dysfunctionerende kalium- en natriumkanalen leiden beide aldus tot een afgenomen netto hoeveelheid repolariserende stroom met verlenging van de actiepotentiaal (en dus het QT-interval) als resultaat. Bij het LQTS4 komen bepaalde ionkanaal eiwitten dus niet in de membraan.

De populatie

De prevalentie van het LQTS is geschat op 1:5.000 á 1:10.000. Het ziektebeeld wordt wereldwijd beschreven en inmiddels zijn in de diverse genen vele tientallen mutaties beschreven.
Veel vaker voorkomend is een verlengd QT-interval ten gevolge van gebruik van bepaalde medicamenten, zoals bepaalde antiaritmica (o.a. kinidine, sotalol, amiodaron), antibiotica (o.a. erythromycine) en antihistaminica (terfenadrine). De gevoeligheid voor deze bijwerking is mogelijk genetisch bepaald, maar is vooralsnog niet opgehelderd. Alleen in de (zwarte) Afrikaanse populatie is in een van de lang QT genen (SCN5A) een relatief veel voorkomende genetische verandering (een polymorfisme) beschreven, dat lijkt te predisponeren voor het verworven LQTS.¹⁰ Vanzelfsprekend dienen LQTS patiënten dergelijke medicatie (zie lijst met te vermijden medicatie bij LQTS) te vermijden.

Diagnostiek

DNA-diagnostiek van het LQTS wordt met succes verricht. Als rekening gehouden wordt met het fenotype (de klinische verschijningsvorm), dan wordt in ruim 60% van de patiënten in het eerste onderzochte gen een mutatie gevonden. Voorzover ons bekend zijn tot nu toe in Nederland alleen de types 1, 2, 3 en 7 aangetroffen.  Bepaling van het genotype is van belang, omdat inmiddels is gebleken dat de behandeling genotype-specifiek is. ß-Blokkers zijn vooral effectief bij het type 1, en minder bij het type 2 en nog minder bij het type 3.¹¹ Ons inziens moet gericht cardiologisch onderzoek naar LQTS plaatsvinden bij hiervoor genoemde symptomen, maar ook bij directe familieleden van onverwachte plotselinge overlijdensgevallen op jonge leeftijd.¹² In geval van atypische (familiaire) epilepsie is het maken van een elektrocardiogram eveneens aangewezen. Na het stellen van de klinische diagnose LQTS moet, vanwege het genetisch heterogene karakter van de ziekte, gen-gerichte DNA diagnostiek worden nagestreefd door een grondige analyse van vooral de gen-specifieke klinische kenmerken. Omdat een normaal ECG dragerschap van een mutatie (en latere symptomen inclusief plotselinge hartdood) geenszins uitsluit, en omdat adequate profylactische therapie voorhanden is, is presymptomatische DNA-diagnostiek in de regel aangewezen, ook bij minderjarigen.¹²

Literatuur

1. Wilde AAM, Jongbloed RJE, Doevendans PA, et al. Auditory stimuli as a trigger for arrhythmic events differentiate HERG-related (LQTS2) patients from KVLQT1-related patients (LQTS1). J Am Coll Cardiol 1999;33:327-332.
2. Conrath CE, Jongbloed RJE, van Langen IM, et al. Gene-specific distribution of cardiac events in LQTS1 and LQTS2. Cardiologie 1999;6:254-259.
3. Ackerman MJ, Tester DJ, Porter CJ. Swimming, a gene-specific arrhythmogenic trigger for inherited long QT syndrome. Mayo Clin Proc 1999;74:1088-1094.
4. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long QT syndrome. Gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001;103;89-95.
5. Moss AJ, Zareba W, Benhorin J, et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary Long QT syndrome. Circulation 1995;92:2929-2934.
6. Zhang L, Timothy KW, Vincent GM, et al. Spectrum of ST-T wave patterns and repolarization parameters in congenital long-QT syndrome: ECG findings identify genotypes. Circulation 2000;102:2849-2855.
7. Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, et al. Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. N Eng J Med 1998;339:960-965.
8. Wilde AAM, Roden DM. Predicting the long QT genotype from clinical data. From sense to science. Circulation 2000;102:2796-2798.
9. Priori SG, Barhanin J, Hauer RNW, et al. Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias: impact on clinical management. Eur Heart J 1999;20:179-195.
10. Splawski I, Timothy KW, Tateyama M, et al. Variant of SCN5A sodium channel implicated in risk of cardiac arrhythmia. Science 2002;297:1333-1336.
11. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with β-blockers. JAMA 2004;292:1341-1344.
12. Wilde AAM, van Langen IM, van Tintelen JP, et al. Plotselinge hartdood in de familie. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:1643-1648.